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    新型含硫多肽类抗生素——那西肽

    时间:2014-09-16    来源:发酵产业
    新型含硫多肽类抗生素——那西肽

    汪水平1,田渊2,王文娟1

    西北农林科技大学动物科技学院,陕西  杨凌 712100;



          抗生素在饲料工业中应用已有半个世纪的历史,其防治疾病、促进生长、提高饲料报酬的效果得到公认。但是饲料中抗生素的长期作用,导致动物肠道内和环境中病原微生物的耐药性增强及畜禽产品中药物残留量增加,不仅会影响人类的疾病防治,而且有可能造成人类DNA结构突变,对人类健康构成严重威胁。为克服这种弊端,人们一直试图研制更新更有效的抗生素。作为含硫环状多肽(Thiopeptide)类抗生素属的新成员,那西肽(Nosiheptide)以其相对安全性及良好的应用效果符合当前人们对饲料添加剂的要求,是一种比较理想的饲用抗生素换代品。目前,欧共体和日本已批准使用。我国在“八五”期间成功掌握其生产工艺,于1998年批准为国家三类新兽药,并允许作为药物添加剂在饲料中长期使用(农牧发[2001]20号)。笔者就那西肽的理化性质、应用的安全性评价及在动物生产中的应用3个方面作一概述,以提高人们的认识。

    1 那西肽的理化性质

        那西肽是由放线菌(Steptomyes actuosus)菌株发酵产生,为淡黄色至淡褐色结晶性粉末,不溶于水和石油醚,微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯和苯,可溶于氯仿、吡啶、二甲基甲酰胺,熔点为310-320℃(伴随分解)。因其水溶性较差,各国抗生素专家都致力于它的生物合成途径和基因工程研究,以获取结构改变的类似物用于临床。

    2 那西肽应用的安全性评价

    2.1 那西肽的抗菌性及耐药性

    2.1.1那西肽的抗菌性:那西肽对革兰氏阳性菌,特别是葡萄球菌、枯草杆菌有较高的活性,但革兰氏阴性菌中仅对出血性败血症巴氏杆菌和茶瑟氏球菌有效。那西肽能阻碍细菌的蛋白质合成,低浓度时抑菌,高浓度时杀菌;它通过阻抑有害细菌的生长,恢复肠道管壁吸收机能,来促进动物生长、提高饲料效率。另外,值得一提的是,那西肽有抗病毒作用。

    吴婷等试验表明,那西肽对 HBsAg和HBeAg的50%抑制浓度(IC50)分别小于 12.5和 41.6μg/mL,治疗指数(TI)分别大于 16和48;并且其12.5μg/mL 浓度下对细胞内 HBVDNA的抑制率为 26.4%。

    2.1.2那西肽的耐药性:已知细菌的耐药性可通过耐药因子(R因子)在数小时内从耐药菌株向敏感菌株传递,也可在微生物种内、种间以至属间传递,使更多病原微生物产生耐药因子;并且,不同抗生素之间亦可产生交叉耐药性,使抗生素的防病作用大大降低,甚至无效。研究表明,那西肽不易产生由R-质粒所引起的耐药性,与其它抗生素亦无交叉耐药性。小林功用含 20 mg/kg那西肽的饲料连续饲喂15日龄蛋鸡1个月,发现粪便中大肠杆菌数及其耐药性没有变化;又在以上饲料中人工感染沙门氏杆菌,发现粪便中该菌耐药性亦没有改变;用对各种抗生素耐药的金黄色葡萄球菌做那西肽的敏感性试验,先逐渐加大那西肽的用量使金黄色葡萄球菌对其耐药,然后测试已耐药的金黄色葡萄球菌对其它抗生素的耐药性,结果显示没有交叉影响;另外,用葡萄球菌和链球菌对那西肽做恒量传代试验,也显示这两株菌没有产生耐药性。

    2.2那西肽的残留性

        那西肽不被消化道吸收,故不在动物体内残留。小林功报道,给鸡连续8周饲喂含那西肽0~250 mg/kg的日粮,给猪连续 90 d饲喂含最大量(20 mg/kg)10倍以上的日粮,在给药中间及停止给药的0~7d屠宰,检测发现肝、肌肉、脾、心脏等的残留均小于0.025mg/kg(临界值以下)。用C14标记那西肽进行跟踪给药试验,发现大部分排入粪便之中。周佩则将饲喂含那西肽2.5和5 mg/kg日粮的肉鸡在停药 16,48以及 72 h后屠宰,对肌

    肉、肝、脾、肾、心等脏器进行不同方法的检测,发现残留均低于0.01 mg/kg。

    2.3那西肽对环境的影响

        被排出的那西肽在猪和鸡粪中的半衰期分别为1个月和20小将含那西肽的粪便作肥料用于植物,在果实内没有发现残留;那西肽对部分藻类及部分细菌有抑制作用,但对高等植物除草剂及杀虫剂的活性无影响;并且,那西肽对活性污泥微生物没有阻碍作用。因此,可以认为那西肽对环境的影响极小。

    2.4那西肽的毒性

        那西肽的毒性极低。大鼠口服、皮下注射最大剂量分别为13 060,4 160 mg/kg(BW),按此量给药 10 d未见死亡,体重、进食、饮水及腹腔也未见异常;用含那西肽 0,200, 1000,6 000 mg/kg的饲料饲喂大鼠3个月,经一般临床试验及血液、生化检查均没有发现蓄积毒性。那西肽不会引起基因损伤,其体外诱发基因损伤试验显示是阴性;那西肽也无致畸形,妊娠小鼠每天强制性供给1000,2000及 5000 mg/kg(BW)西肽试验显示为阴性。

    3 那西肽在动物生产中的应用

    3.1鸡

        那西肽可促进肉仔鸡增重,改善饲料报酬,提高成活率。河合宏研究表明,饲料中那西肽添加2.5-5.0mg/kg最为有效,可使肉仔鸡增重率提高4%-5 %,饲料效率提高 2 %-3%。 McGinnis 研究发现,那西肽从 0.345 % mg/kg(低水平)到 221 mg/kg(高水平)添加量均对肉仔鸡增重和料肉比改善有显著效果。萨仁娜等给1日龄商品代AA肉仔鸡饲喂含0,4,20 mg/kg那西肽的日粮。结果表明,高、低剂量均能起到良好的促生长作用,对日增重。体重和饲料转化效果有明显改善(P<0.05),尤其在0-6周龄;6周龄后,撤除饲料中的那西肽,并不影响上市体重。周佩用那西肽进行鸡笼养试验,试验组分别为那西肽1.5,2.5, 5和  10 mg/kg 4个组,并设对照空白组和土霉素 60 mg/kg组。结果显示,各试验组与对照组相比,增重分别提高9.2%(P<0.05)、12.8%(P<0.01)、12.6%(P<0.01)、12.6%(P<0.01),饲料报酬分别提高 1.7%、12.l%(P<0.01)、15.3%(P<0.01)、17.6 %(P<0.01),全期成活率提高9.l%-14.7%(P<0.01);与土霉素组比较,增重分别提高3.8%、7.2%(P<0.05)、7.0%(P<0.05)、7.0%(P<0.05),饲料报酬分别提高2.3%、8.8%(P<0.05)、11.9%(P<0.01)、15.6%(P<0.01),全期成活率相近;其中,那西肽添加  2.5-5.0 mg/kg为最佳。张跃丰等肉鸡饲养试验表明,5 mg/kg那西肽组较空白和土霉素组增重分别提高232和138 g,差异显著;10mg/kg组饲料效率分别改善 17.6%、14.l%,成活率也明显提高。沈建忠等用 4%诺肽霉素预混剂对肉仔鸡进行了饲养及屠宰试验,试验分那西肽高(10 mg/kg)、中(5 mg/kg)、低(2.5 mg/kg)3个剂量组,杆菌肽锌高(40mg/kg)、低(20 mg/kg)2个剂量药物对照组和1个空白对照组。结果表明,那西肽较杆菌肽锌有明显的促生长效果,显著提高饲料报酬和雏鸡成活率,且对屠宰指标无明显影响。萨仁娜等研究发现,那西肽对0~6周龄肉仔鸡的生长有显著影响,平均日增重与对照组相比提高11.43%(P<0.05),并可缓解因维生素缺乏而造成的体重下降(P<0.05)。

        但是,高剂量的那西肽会抑制肉仔鸡的细胞和体液免疫功能。张日俊等研究表明,那西肽对肉仔鸡的免疫器官(胸腺、脾脏和法氏囊)发育有明显的抑制作用,其中对T淋巴细胞的有丝分裂抑制程度大于B细胞;在那西肽和RPMll640混合培养介质中,T细胞的增殖受到显著抑制,B细胞增殖的抑制相对较小;综合考虑,肉仔鸡日粮中 5 mg/kg添加量较适宜。

    3.2猪

        那西肽能显著促进仔猪和生长猪增重,并改善饲料转化率,防止腹泻,提高仔猪的存活率。Cromwell报道,饲料中添加 5-20 mg/kg那西肽后,生长猪日增重提高 5.3%,料肉比降低13.l%;体重增加在6.8  mg/kg时最佳,饲料利用率在5.5 mg/kg时最佳,且在冬季特别有效。河合宏报道,那西肽添加量在 2.5-20 mg/kg范围内均能提高仔猪

    增重5%-20%,改善饲料效率5%-15%,且具有抑制仔猪肠炎的作用。肖希龙等问进行了4%诺肽霉素预混剂对仔猪和生长猪的饲养和屠宰试验,试验设高(20 mg/kg)、中(10 mg/kg)、低(5 mg/kg)3个剂量的那西肽组,高(40 mg/kg)、低(20 mg/kg)2个剂量的杆菌肽锌组和1个空白对照组,结果发现,那西肽能明显促进仔猪和生长猪的生长,提高饲料转化率,且能防止仔猪腹泻,提高仔猪存活率,对猪无任何可观察到的毒副作用,其促生长效果优于杆菌肽锌。

        那西肽不但促进畜禽生长,提高饲料效率,而且不易产生耐药性,无残留,对环境影响小,对人畜安全,值得作为一种新型饲料抗生素添加剂推广使用。
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